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Pathobiome 2018

Résumé de la conférence

La symbiose Homme-microbiote dans la santé et la maladie.

Joël Doré. Micalis & Metagenopolis, INRA, Jouy-en-Josas

L’Homme est une symbiose qui se met en place dès la naissance entre des cellules, tissus et organes humains d’une part et un cortège de microorganismes d’autre part. Ils interagissent étroitement et l’harmonie de cette relation est un élément majeur du maintien en bonne santé. Chaque personne porte ainsi 100.000 milliards de bactéries dont la population la plus dense est localisée dans l’intestin. Ce microbiote contribue à la digestion, produit des vitamines et des composés et molécules signales d’intérêt pour l’hôte, protège de la prolifération de microorganismes environnementaux et éduque et stimule le système immunitaire. Il influence également le comportement via l’axe intestin-cerveau.

Des avancées techniques majeures ont permis de dépasser l’impossibilité de cultiver de nombreux symbiontes du microbiote dominant. Le dernier pas a consisté à caractériser le microbiote par une approche de métagénomique, donnant accès à l’intégralité des gènes du microbiote dominant, et ainsi à son potentiel fonctionnel global. Ces travaux ont permis de décrire 10 millions de gènes et de mettre en évidence les 3 grandes structures écologiques du microbiote : les entérotypes. Ils ont également conduit à documenter une altération de la composition du microbiote dans l’ensemble des grandes pathologies de société dont l’incidence n’a cessé de croitre depuis les années 1950. Ces maladies chroniques non-transmissibles - inflammatoires, métaboliques, allergiques, dégénératives, et neurologiques (neurodégénératives et psychiatriques) - présentent toute une altération de composition du microbiote intestinal dominant mais également toujours une déviation de paramètres de physiologie qui traduisent une altération de la symbiose Homme-microbes. De façon récurrente, ce sont une perte de diversité (de richesse en gène notamment), la diminution des proportions de certaines bactéries protectrices du microbiote normal et l’augmentation de pathobiontes qui sont observées du côté du microbiote. En parallèle du côté de l’hôte les grandes constantes sont une perméabilité intestinale accrue, un tonus inflammatoire élevé et une situation de stress oxydant local et systémique. Il est probable que ces signaux d’aggravation respectifs conduisent à un état pathologique qui s’auto-entretient en un cercle vicieux dans nombre de contextes de pathologies chroniques ; une situation que la médecine actuelle, médecine de l’organe centrée sur les symptomes, n’est pas préparée à traiter dans sa globalité.

Plusieurs facteurs environnementaux ont pu contribuer à cette altération de la symbiose Homme-microbes en quelques générations. La transition nutritionnelle qui a conduit à passer de plus de 60 à moins de 20 grammes de fibres en moyenne par jour, avec un apport accru de sucres simples et de graisses et protéines animales, aura eu un impact fort sur la diversité globale et la composition du microbiote. Les pratiques et l’environnement entourant la naissance ont également beaucoup changé allant jusqu’à interdire la transmission verticale normale du microbiote de la mère au nouveau-né, comme le fait le recours aux antibiotiques en période périnatale, ou encore la césarienne à laquelle certaines régions du monde ont recours pour 9 naissances sur 10 aujourd’hui. L’exposition à de nombreux xénobiotiques alimentaires et environnementaux est enfin un facteur d’agression des muqueuses et de sollicitation du système immunitaire qui s’est accru même s’il reste encore peu documenté. Le constat actuel est alarmant avec la perspective d’ici 2025 d’environ une personne sur 4 touchée par l’une des pathologies chroniques listées ci-dessus. Cela vaut aussi pour les maladies infectieuses dans la mesure ou les agressions imposées de façon répétée à nos

microbiotes conduisent à la fragilisation ou la perte de cette fonction clé qu’est la barrière contre la prolifération de bactéries environnementales, notamment pathogènes. L’un des exemples extrêmes bien connu est l’infection à Clostridium difficile induite à l’hôpital par un traitement antibiotique. Cette observation souligne l’urgence de prendre en compte la symbiose Homme-microbes parmi les éléments de physiopathologie potentiels dans un contexte d’augmentation de l’incidence des maladies que la génétique ne peut en aucun cas expliquer.

L’analyse métagénomique du microbiote peut fournir des informations importantes pour le clinicien. Les travaux récents ont montré que la richesse en gènes du microbiote dominant, signature de sa diversité, est un marqueur de santé. Une faible richesse en gènes du microbiote est associée à un phénotype dégradé dans les maladies métaboliques et prédit également une moins bonne réponse à une intervention nutritionnelle. Dans les maladies inflammatoires, elle est associée à une plus grande fréquence des phases aigües de la maladie. Dans les maladies hépatiques, la perte de richesse est associée à la sévérité de la condition du patient. La faible richesse est aussi associée à une moindre robustesse et accompagne souvent les processus infectieux, y compris lorsqu’elle est iatrogénique, induite par une démarche thérapeutique. Il devient dès lors assez clair qu’un monitoring dans le temps permettrait de prédire le risque et la vitesse d’aggravation de nombreuses pathologies.

Si l’on a aujourd’hui, par nos changements conscients de modes de vie, d’habitudes alimentaires et de pratiques cliniques, fragilisé la symbiose Homme-microbes au point de faire la part belle à de nombreuses pathologies, il n’en reste pas moins que la compréhension au plan mécanistique la rupture de symbiose peut être la clé de la restauration d’un contexte protecteur. Comprendre la relation homme-microbes c’est en effet se donner les moyens d’agir par l’apport de petites molécules ciblant le dialogue bactéries-cellules, ou des souches bactériennes symbiontes protectrices, voire de cocktails ou d’écosystèmes complets comme le propose aujourd’hui le transfert de microbiote allogénique ou autologue.

Pour conclure, il est légitime de reconnaitre que beaucoup reste à faire pour documenter au plan mécanistique la rupture de symbiose Homme-microbes dans les troubles psychiatriques pour en faire un levier potentiel d’accompagnement des approches thérapeutiques existantes.

Pour en savoir plus …

1. Blottière HM, deVos WM, Ehrlich SD, Doré J. Human intestinal metagenomics – state of the art and future. Curr Opin Microbiol 2013, in press. [Review]

2. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, Almeida M, Arumugam M, Batto JM, Kennedy S, Leonard P, Li J, Burgdorf K, Grarup N, Jørgensen T, Brandslund I, Nielsen HB, Juncker AS, Bertalan M, Levenez F, Pons N, Rasmussen S, Sunagawa S, Tap J, Tims S, Zoetendal EG, Brunak S, Clément K, Doré J, Kleerebezem M, Kristiansen K, Renault P, Sicheritz-Ponten T, de Vos WM, Zucker JD, Raes J, Hansen T, MetaHIT consortium, Bork P, Wang J, Ehrlich SD, Pedersen O. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013, 500:541-546 doi:10.1038/nature12506

3. Lepage P, Leclerc M, Joossens M, Mondot S, Blottière HM, Raes J, Ehrlich SD, Doré J. A metagenomic insight into our gut's microbiome. Gut. 2013 Jan;62(1):146-58. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301805. Epub 2012 Apr 23. [Review]

4. Li J, Jia H, Cai X, ... Pedersen O, Doré J, Ehrlich SD, MetaHIT Consortium, Bork P, Wang J. An integrated reference gene catalog of the human gut microbiome. Nature Biotech. 32:834-841. 2014

5. Larraufie P, de Wouters P, Potocki-Veronese G, Blottière HM, Doré J. 2015. Functional metagenomics to decipher food–microbe–host crosstalk. Proceedings of the Nutrition Society. 74:1–4.

6. Dore, J and Blottiere, H. 2015. The influence of diet on the gut microbiota and its consequences for health. Curr Opin Biotechnol.. 32:195-199

7. Blottiere, H and Dore, J. 2016. Impact des nouveaux outils de métagénomiques sur notre connaissance du microbiote intestinal et de son rôle en santé humaine. Médecine Science. 32: 944-51